薄膜包衣中常见问题的分析及其解决方法
近几年薄膜包衣技术在固体制剂中已得到广泛应用。通过薄膜包衣可以避光、防潮和隔离空气以增加药物的稳定性;掩盖药物的不良味道,便于患者服用;控制药物的释放部位和释放速度;防止药物的配伍变化;提高片剂的外观形态等。还具有工序少、时间短、能耗低、片剂增重少等优点。薄膜衣片的质量主要取决于片芯的组成和质量、包衣液的处方、包衣操作条件、包装及贮存条件等。片芯的组成和质量主要体现在片芯的活性成分和各赋形剂及片芯的外观、硬度、脆碎片、片型等。包衣液的处方中通常含有高分子聚合物、增塑剂、染色剂、溶剂等,而包衣的操作条件表现为喷雾和干燥的动平衡及包衣设备上。我们在硝苯地平缓释片、避孕片、胃康宁片、富马酸亚铁片、盐酸丁咯地尔片等的试制和批量生产中,以羟丙基甲基纤维素(HPMC) 液、羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸树脂液、欧巴代(英国卡乐康公司提供) 等为薄膜衣液,已较成功地应用了薄膜包衣技术,但在试制和生产中曾遇到过一些技术性问题,现就薄膜包衣过程中常见的问题及解决方法与同行交流。
片面磨损、膜边缘开裂和剥离
片芯冠部表面的硬度最小,在包衣过程中易受强烈的磨擦力和应力作用,片面掉粉或掉颗粒,致使片芯表面出现麻面或毛孔,这就是片面磨损,尤其是有刻痕的片子。薄膜衣片中衣膜最脆弱的部分是边角,当衣膜的粘附力或强度不够时,易发生膜边缘开裂和剥离。这是由于溶剂的挥发使薄膜收缩,衣膜和片芯过度膨胀使薄膜内应力增加,超过衣膜的拉伸强度所致。
1．1 主要原因分析
就片芯角度而言,主要是片芯的质量不好,硬度和脆碎度都较小。在包衣过程中,片芯在包衣锅滚动时受到强烈的磨擦,没有足够的硬度是难以承受如此作用力的,此与片芯的处方、制备方法有关。我们在包硝苯地平缓释片时,曾由于片芯硬度较小,片面出现掉粉,产生毛孔,包出的薄膜衣片衣膜不平整,外观不佳。此外,这种包衣缺陷也与片型有关。片型不适,特别是片子冠部有标识,就更易发生片面磨损。
在包衣操作上,喷雾速度太慢和进风量大或进风温度高均会导致干燥速度快,使片芯成膜慢,片芯在包衣锅中的空转时间长,磨损时间长。其次,雾化压力大,衣液粘度低,雾化中心雾滴集中,雾滴铺展后溶剂挥发,产生一个较大的内应力;同时片面间相互磨擦也增加了膜的内应力,加快了膜边缘开裂。
另外,包衣锅转速过快或挡板设置不合理,片子受到的磨擦力大,使包衣液铺展不好,成膜慢,都会出现片面磨损。
从包衣液看,主要是处方中聚合物的选用和包衣液的粘度(浓度) 低,致衣膜与片芯的粘附力较差。
1．2 解决方法
一是调整片剂的处方或生产工艺,提高片芯的硬度,片芯应坚固、耐磨,片面与衣膜层的粘附力应强。HPMC为常用的包衣材料,片剂赋形剂的粘附力大小与赋形剂分子上的羟基有关,羟基与HPMC的相应基团形成氢键而产生较高的粘附力;反之,则粘附力减弱,片面与衣膜趋向分离。微晶纤维素分子链上的羟基数多,具有很高的粘附力,乳糖及其它糖制备的片子中有中等强度的粘附力。在润滑剂的使用上,特别是硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸甘油酯等疏水性润滑剂,会减少片芯与包衣液中聚合物之间的氢键结合,使粘附力降低,而且随着润滑性的增强,粘附力逐渐减弱。一般润滑剂的用量越多,粘附力减弱就越多。此外,在片型的选择上尽量选用圆的双凸面片型进行包衣,可以降低包衣缺陷的发生。
二是调整包衣液的处方,增加包衣液中固体含量或包衣液粘度,提高衣膜强度和粘附力,这是解决问题的一个简单方法。一般水性包衣系统中固体含量为12 % ,有机溶剂系统中固体含量为5 %～8 %。
包衣液的粘度差异影响包衣液渗透进入片芯的速度与程度,渗透很少或不能渗透时,粘附力极低。包衣液的粘度和衣膜的性质与处方中聚合物的平均分子量有关,平均分子量高,则衣膜硬度大,弹性小,耐磨损。如市售的HPMC 由于平均分子量的不同而有不同粘度级别可供选用。除了聚合物影响之外,加入增塑剂或提高滑石粉含量,可降低膜边缘开裂的发生率,但染色剂氧化铁、二氧化钛的加入亦能影响衣膜的强度,故要适量应用。
三在包衣操作中,要提高喷雾速度,尤其刚开始包衣时,喷雾速度要略快,使片芯在较短的时间内包上一层膜,起到保护片芯的作用。提高喷雾速度也可降低片床温度、蒸发速度和膜温度,降低了内应力,也降低了膜开裂的发生率。与此同时将包衣锅的转速调节到最佳状态,合理设置挡板,降低磨擦力,减少磨损。
片粘连与起泡
在包衣过程中,当作用于片2片界面的内聚力大于分子分离力时,会发生多个片子(多个颗粒) 短暂粘结而后又分开的现象。当喷雾和干燥之间的平衡不好时,片子过湿,片子会粘在锅壁或相互粘结,还会造成粘连处的衣膜破裂;在喷雾中当雾滴未充分干燥时,未破裂的雾滴会停留在局部衣膜中,存在小气泡,形成带泡衣层,使包衣片出现起泡。
2．1 主要原因分析
这种包衣缺陷的程度和发生率主要在于包衣操作条件上,喷雾和干燥之间不平衡。喷雾速度过快或雾化气体体积过量,因进风量过小或进风温度过低,片床温度低,导致干燥速度太慢,片子没有及时层层干燥而发生粘连或起泡。此外由于喷雾角度或距离不妥,喷雾形成的锥面小,包衣液集中在某一区域,造成局部过湿,导致粘连。还有包衣锅转速慢,离心力太小,片子滚动不好也会产生粘连。
包衣液的粘度太大,也是原因之一。衣液粘度大,易形成较大的雾滴,它渗透进入片芯的能力就较差,片面聚集较多而产生粘连,同时衣膜的致密度差,气泡就多。但这点对短暂粘连的影响不是很大。
另外片型不合适也会出现粘连。如平片在包衣锅中滚动不好,会重叠在一起,就容易造成双层或多层片。我们在试制盐酸丁咯地尔片时,因为是平片包衣,在普通的荸荠式包衣锅中就出现了许多重叠片。
2．2 解决方法
主要是调整喷雾与干燥速度,使之达到动态平衡。降低喷雾速度,提高进风量和进风温度,提高片床温度和干燥速度。加大喷雾的覆盖面积,减小平均雾滴粒径或调整喷枪到片床的距离,使短暂的粘连发生率,随着喷枪2片床距离的调整而下降。
调整包衣液的处方,在粘度允许的范围内,增加包衣液中的固体含量,减少溶剂用量或适当提高乙醇浓度;也可适当加入抗粘剂,如滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶或二氧化肽等。尚可适当提高包衣锅的转速,增加片床的离心力。
选择适当的片形包衣。但对于平面片,象盐酸丁咯地尔片,后来就采用高效包衣锅或在普通包衣锅中设置挡板来促进片床滚动,成功地进行了包衣。
片面粗糙与皱皮
在包衣过程中,由于包衣液没有很好地铺展,干燥了聚合物没有分散开,在片子表面不规则地沉积或粘附,造成片子外观色泽不好,表面不平整。皱皮是表面粗糙的一种,是过度粗糙的视觉显示。
3．1 主要原因分析
首先与片芯有关。片芯初始表面粗糙度越大,包衣后产品的表面粗糙度也越大,而片芯初始表面粗糙度取决于制备过程中的压力和片型。
其次与包衣液处方有很大关系。一般认为,包衣液中聚合物的分子量、浓度、添加剂等都与薄膜衣的表面粗糙度有关,它们通过影响包衣液的粘度而产生作用,而且薄膜衣的粗糙度与包衣液的粘度几乎呈线性,随着粘度的增加而增加。包衣液中固体含量太高也易引起片面粗糙。
最后与包衣操作有关。雾化速度过低或雾化过度(雾化效果不好) ,不足以使雾滴铺展,使片面形成皱皮。而干燥空气体积过量(排风过大) 或温度过高,蒸发快,尤其是空气流量过大,产生涡流,也使液滴铺展不好。
3．2 解决方法
首先的是改善片芯质量。在保证片芯质量的前提下,调整包衣液处方,降低包衣液的粘度(浓度) 或固体含量,可选用醇溶型或醇2水型包衣液。然后调整操作条件,适当提高包衣锅的转速,使片子滚动均匀,增加片磨擦,促进包衣液的铺展。如片床温度高,就降低进风量和进风温度。若是喷雾方面的原因, 应增加雾化压力,使喷雾速度加快,并提高雾化程度及喷射气量,使雾滴在片子表面强制性铺展,使之形成平均直径较小的雾滴,防止大雾滴发生,粘度较大的包衣液尤其如此。还可调整喷枪与片床之间的距离。选用喷嘴直径较小(015 mm～1. 2 mm) 、雾化气体流速高的喷枪。调整喷雾形状为宽范围的平锥角雾流,使产生的雾滴分散于较大的中心面积。
标识架桥
4．1 主要原因分析
这种情况发生在片表面有刻痕或标识的片子。由于衣膜的机械参数欠合理,如弹性系数过高、膜强度较差、粘附性不好等,在衣膜干燥过程中产生高回拉力,将衣膜表面从刻痕中拉起,薄膜回缩而发生架桥现象,使片面刻痕消失或标识不清楚,产生这种现象的原因主要在于包衣液的处方。
4．2 解决方法
调整包衣液的处方。使用低分子量的聚合物或高粘附力的成膜材料;增加溶剂量,降低包衣液的粘度;增加增塑剂的用量,减少内应力。不同增塑剂效果不相同,聚乙二醇200 优于丙二醇、甘油。也可降低喷雾速度。增加进风温度,提高片床温度,使形成的包膜坚固,但要防止边缘开裂。另外在设计有标识的冲模时,应注意切角宽度等细微之处,尽量防止架桥现象发生。
衣膜色差
5．1 主要原因分析
在许多包衣液处方中有色素或染料,它们混悬于包衣液中,由于包衣操作不当,导致颜色分布不均匀,片与片之间或片的不同部位产生色差。主要原因在于包衣锅转速太慢或混合效率差,在正常的包衣时间内,无法使片与片之间达到均匀包衣的效果;有色包衣液中色素或染料的浓度过高或固体含量过高,或者包衣液的喷速过快,片床温度过高,以致有色包衣液未及时铺展;片子粘连也会引起;片形状不合适,如长形片、胶囊形片等因滚动不如圆形片,也会引起色差。
5．2 解决方法
增加包衣锅的转速或挡板数,调整至适当状态,使片子在锅中均匀翻滚。降低包衣液的喷雾速度,降低片床温度。在有色包衣液处方设计中,降低色素或染料的用量或固体含量,选用遮盖性强的色素,色素或染料要细腻,颗粒要小。水不溶性染料优于水溶性染料,水不溶性染料不会象水溶性染料那样易随着水分迁移,且遮光性、稳定性以及在降低水蒸气、氧化对衣膜的通透性上也优于水溶性染料。还要选用合适的片型。在薄膜包衣过程中,常会出现各种问题,但不论是哪种问题,因素是多方面的,都可以通过改善片芯质量、调节包衣处方和操作来解决,做到灵活应用、辨证操作。随着人们对包衣技术的掌握,新的包衣机械设备和薄膜衣材料的研发及应用,包衣技术将会有很大的提高,薄膜包衣也将在固体制剂生产中得到迅速的发展。
参考文献
郑俊民译1 片剂包衣的工艺和原理[M]. 北京:中国医药科技出版社,20011
文本来源：药物一致性评价
