王龙，高鑫，闫信豪，蔡通祥，张坤，李元祥，李文龙

（天津中医药大学 中药制药工程学院， 组分中药国家重点实验室，四川浦华中药科技有限公司，怀化学院化学与材料学院）

　　中药是我国的传统药物，在我国传承延续了上千年，新型冠状病毒肺炎疫情暴发以来，我国主张“坚持中西医并重、中西药并用”，取得了良好的效果，凸显出中医药防治疫情的优势。传统中药饮片的服用方式为水煎煮，然而传统汤剂质量标准尚不完善、煎煮服用不方便且费时费力，难以满足现代人的快节奏生活，中药配方颗粒的出现很好地解决了这个问题。中药配方颗粒是在中医药理论指导下，采用现代提取、浓缩、分离等工艺将传统中药饮片制成的提取物与适当的辅料或药材细粉制成的供中医临床调剂使用的粉状或颗粒状产品。因其用水冲服即可，大大节省了时间，相比传统汤剂，提高了患者依从性。

　　中药颗粒剂型最早可追溯到20世纪40年代的日本，以复方颗粒为主，单味药材颗粒主要配合复方颗粒使用。在20世纪80年代，张志伟提出汤剂剂型改革设想：常用中药规范炮制后，分别以水煎煮，经高速离心分离除杂，低温浓缩，冷冻干燥制成规定量的干颗粒；在使用时，按照处方配伍，取各单味颗粒混合使用。尽管中药配方颗粒已经使用了几十年，但是，关于配方颗粒的争议声不断，其仍存在口感不佳、在水中的溶解度较低、是否与传统复方汤剂等效以及质量如何控制等问题，还需要对中药配方颗粒进一步深入研究。

　　1、相关法律法规

　　中药配方颗粒的发展需要得到法律的支持，配方颗粒已经在中国台湾、日本以及韩国广泛使用，并且早已经有了相对完善的法律支持。国内从1987年开始研制颗粒，2001年国家药品监督管理局发布《中药配方颗粒管理暂行规定》正式命名“中药配方颗粒”，并被纳入中药饮片管理，实行批准文号管理。为完善颗粒剂的安全生产与使用管理，从1993年至今，国家也陆续出台了许多政策，其中，2015年发布的《中药配方颗粒管理办法（征求意见稿）》第一次明确规范了中药配方颗粒的生产要求，但是关于中药配方颗粒的相关法律规定还不是特别完善，比如对私自经营售卖中药配方颗粒的药店的规范化管理以及对药厂生产配方颗粒无统一的工艺路线规定等，这些都需要完整的法律法规来保证中药配方颗粒的质量。直至2021年，国家药品监督管理局发布《关于结束中药配方颗粒试点工作公告》，至此，中药配方颗粒完成了从研发生产到临床应用，经历了20年的试点工作后，从国家层面制定出台技术要求，作为中药配方颗粒的技术指导，以规范其生产，引导产业健康发展，更好地满足中医临床要求。其发展历程见图1。

　　2、口感问题

　　2.1中药产生苦涩口感的原因

　　口感是口服制剂重要的考察因素之一。大多数中药最显著的特点之一就是气味奇特，且具有苦涩味，虽然被制成颗粒状，但是由于导致中药的苦涩口感的物质基础较为复杂，仍存在难以接受的特殊气味和苦涩口感，进而影响患者的用药依从性。苦味的味蕾比其他味觉的味蕾分布更密集，与此同时，苦味受体的种类也更为丰富，目前已经发现25种，且单一物质也可能会激活多种苦味受体。涩味通常被认为是明矾或多酚类物质引起口腔上皮细胞起皱、收缩的感觉，并非味觉。目前其作用机制尚不明确，多认为是多酚类物质与唾液蛋白相互作用导致口腔润滑性降低，引起口腔摩擦力增加，进而刺激感受器，产生并感知涩味。

　　2.2 口感评价技术

　　常用的评价口感方式为人体感官评价，其通过志愿者口尝由低到高含量的药物溶液，再对药物不同口感进行评分。感官评价法优点在于对药物口感感知最真实直接，研究人员也可以更清楚地对受试人员感受进行总结。但是这种方式存在一定局限性：测试过程费时；一些有毒性及有刺激性气味的药物不适合志愿者亲身尝试；感官评价存在带有主观因素的缺点，受志愿者个体差异、身体情况等原因影响，不仅会导致偏差，也不能代表多数人的感受。

　　化学评价主要是测定药物中特征性化学成分的浓度。化学评价弥补了感官评价的一些缺陷，但其检测的成分比较单一，同时不同物质对药物口感贡献度不同，因此不能模拟真正的口腔环境中多种成分和味觉感受器之间的相互作用。电子舌是一种新型人工智能感官评价技术，由味觉传感器、信号处理系统和模式识别系统三部分组成。目前已经广泛用于中药口感评价，但其往往要求样品浓度稀释数倍才能够测定，此外，模式识别比较单一，导致其结果可比性较差。

　　为了更精准地进行评价，国内外有人开发了生物评价法，根据小动物的反应以及感官评价或者化学评价相结合的手段对口感进行评价，可以更加全面、系统准确地反映药物在口腔内的真实口感。

　　2.3 矫味与掩味技术

　　成年人或许可以接受药物的一些苦涩味，但是对于未成年人特别是儿童而言，可能就会引起呕吐反应导致拒绝的行为，从而降低用药依从性。配方颗粒可通过在生产过程中加入某些辅料从而减轻或者消除部分难以接受的味道，例如添加矫味剂、包合技术、微囊或微球化等。

　　添加矫味剂是最简单、方便的矫味方法。在矫味剂中使用最广泛的为甜味剂，其原理是通过增加甜味以混淆味觉传感器。吴飞等以康儿灵颗粒为研究对象，加入阿斯巴甜增加了颗粒的甜味而减少苦味，且不影响其质量检查，其工艺简单，但有一定的局限，例如阿斯巴甜稳定性较差，可降解为苯丙氨酸，所以苯丙酮尿症患者禁用；含蔗糖的配方颗粒也不利于糖尿病患者的顺应性。

　　包合技术是通过范德华力将客体药物分子全部或部分包入具有空腔结构的主体分子中，避免药物分子直接与味蕾接触，从而达到掩味效果。赵立平等研究发现矫味剂和甜味剂对盐酸西替利嗪的掩味效果不是很好，于是用β-环糊精进行包合，结果发现掩味效果良好，并且包合率达到了85.1%。锦灯笼具有清热、利咽、化痰、利尿的功效，其味酸、苦，殷莉梅等采用β-环糊精包合锦灯笼提取物，使用研磨法添加适量辅料制备成固体分散体，经感官评价，显示包含物可明显降低苦味。

　　微球化是遮蔽中药苦涩味的技术之一。微球化是将中药配方颗粒溶解或分散在天然或合成高分子材料制成的微球中，从而减少药物与味蕾的接触。王优杰等认为用环糊精进行包合需要使用大量的辅料，以复方双黄连为模型药物，采用喷雾干燥法，加入少量的辅料，制备微球，达到掩味目的。仇敏等考察了不同组成原理的中药汤剂伴侣对5种不良味感突出的中药汤剂的抑制苦味的适宜性，不同辅料的掩味特点不同，多种辅料相结合，科学调配可以实现“一方一策，精准掩味”的效果。与矫味剂和包合技术比较，制微球技术可以避免加入过量的甜味剂，且不易造成辅料的浪费，是目前看来比较合适的改善口感的方法，但由于中药成分的复杂性，笔者认为未来可以使用多种方式结合的手段来掩盖中药的苦涩味。

　　3、溶解性问题

　　3.1 溶解性的测量方法

　　溶解性主要是观察药物在溶剂中的溶解度，常见的测量溶解度的方法有平衡法和动力学法，两种方法都是将待测物放入溶剂中使之溶解，从不饱和状态到饱和状态，不同点是，平衡法检测的是饱和溶液的上层清液，而动力学法检测的则是沉淀物的出现。胡程耀等对这两种方法进行了评价，指出了平衡法存在耗时长，样品消耗多以及劳动强度大等不足，而动力学法所需样品量少，检测速度快，更适合新药的检测。

　　3.2 提高溶解度的方法

　　对于颗粒剂来说，增加其在水中溶解度的方法主要有：通过物理手段减小颗粒的粒径、通过化学手段形成包合物增强难溶性颗粒的亲水性、形成固体分散体提高溶解度。

　　一般来说，对于难溶性药物，减小颗粒的粒径，使比表面积增大，能有效促进溶解。章臣桂等通过比较超微粉碎与普通粉碎技术制备参附强心丸，然后对其溶出度进行检查，证明用超微粉碎技术制出来的参附强心丸的粒径更小，溶出度更高。环糊精的分子结构具有内疏水、外亲水的特点，因此能够很好地包合药物，又能溶于水。李小平制备甲氧苄啶时加入环糊精进行包合发现其溶解度达到了5.26mg·mL－1。姚陪陪等使用2-SBE-β-CD包合光甘草定，发现在水中溶解度可达到83mg·mL－1，其包合物在胃液、肠液中的溶出率显著高于光甘草定及其物理混合物，且包合物对HepG2细胞的抗增殖活性显著提高。固体分散体是利用某种方法将难溶性药物高度分散在固体分散材料中形成的一种固体分散物。根据Nernst-Noyes-Whitney方程，溶出速率随着分散度的增加而提高，聚乙二醇具有良好的水溶性，且熔点低，毒性小，化学性质稳定，能与多种药物配伍。蒋沅岐等将双氢青蒿素制备成固体分散体后，体外溶解度增加了30倍，在纯水中30min溶出度高达94.51%，且体内动力学研究表明其生物利用度提高了2.94倍，固体分散体明显促进了药物的体内吸收。

　　4、中药配方颗粒与传统饮片是否等效

　　相比传统汤剂，在疗效相似的情况下，配方颗粒中有效成分的含量及种类更为明确，且服用方便，但同时也有人提出了质疑，认为传统汤剂煎煮过程中，药材中各成分之间会发生相互作用而增强药效，若将传统汤剂制成颗粒，这种药材间的相互作用无法形成，达不到某种效果。为了证明中药配方颗粒的药效，靳凤云等采用HPLC法测定华盖散传统汤剂与颗粒汤剂中指标成分的含量，发现配方颗粒中指标成分的含量比传统汤剂的高很多。王杰等将六味地黄的传统汤剂与颗粒剂中指标成分进行比较，通过HPLC法对6个指标成分（毛蕊花糖苷、尿素囊、丹皮酚、马钱苷、茯苓酸、23-乙酰泽泻醇B）进行定量分析，结果发现，毛蕊花糖苷和尿素囊的含量：配方颗粒≈传统饮片；马钱苷、茯苓酸和23-乙酰泽泻醇的含量：配方颗粒＞传统饮片；丹皮酚的含量：传统汤剂＞配方颗粒。由此可知，由于不同成分的化学性质不同，提取率不同，同时在煎煮过程中其中某些化学物质可能会发生促进增溶等情况。因此，针对含有挥发性等不稳定物质的配方颗粒，应进行工艺参数优化，以达到最优效果。

　　为解决配方颗粒中指标成分含量与传统汤剂等效的问题，出现了一种改良剂型——复方颗粒，即将配好的药材合煎之后制成颗粒。宋晓宁等采用HPCE内标法测定戊己丸的传统汤剂、配方颗粒汤剂、复方颗粒汤剂的有效成分含量并进行比较，发现传统汤剂和复方颗粒汤剂的有效成分含量一致，与配方颗粒汤剂的差别较大，证明了复方颗粒可用于临床治疗的合理性。同时，杨玉琴等对四逆汤三种剂型（传统汤剂、配方颗粒、复方颗粒）中生物碱含量进行研究，得到的结果是生物碱含量大小为复方颗粒＝传统汤剂＜配方颗粒。邓轶渊等总结了复方合煎液与单味中药煎煮后合并的差异性，认为药材合煎时有些成分之间发生反应，可能会产生增溶现象，也可能会发生阻溶的情况。虽然复方颗粒的有效成分与传统汤剂接近，但是中药治病讲究配伍，目前看来并不便于医师对症下药，这个问题仍需得到进一步探究。笔者认为，复方合煎与分煎时化学成分存在差异，会导致其药效以及临床效果上存在差异，因此需要进行有针对性的理论和实验研究，以提供研究数据，增强可信度。

　　5、配方颗粒质量标准与控制问题

　　5.1 质量标准问题

　　目前，国家已出台了200个中药配方颗粒标准，有力地促进了其生产质量及行业的稳定发展，但较多的品种标准仍需完善，虽然各省积极制定地方标准，但仍受执行范围的影响。其次，《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》中规定，对于中药配方颗粒国家标准没有规定的，允许省级药品监督管理部门根据《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》自行制定标准，待国家药品标准发布后，即行废止相应省级标准。截止2022年5月，各省共发布4507个中药配方颗粒标准，涉及400多个品种，导致在没有统一的国家标准前，各省可能投入大量时间、资金制定重复的中药配方颗粒质量标准，造成资源浪费。

　　5.1.1 质量标准专属性问题

　　炮制作为中医药的特色，相同药材因其不同炮制过程具有不同的功效，不同的炮制品可通过外观性状，气味等鉴别，但其经过煎煮、浓缩、分离、干燥、制粒等工艺，外观形态发生了改变，所以其质量专属性考察尤为重要。以国家标准中苦杏仁及其炮制品为例，其质量标准中仅区别于特征图谱的检查，其特征峰与对照药材特征峰相似度极高，因此无法通过标准中对药材及其不同炮制品进行准确鉴别。徐玉玲等提出增加原药材“炮制痕迹”的概念，以实现对不同炮制品的专属性鉴别。

　　5.1.2 标准汤剂标准统计学问题

　　中药饮片标准汤剂是以中医理论为指导、临床应用为基础，经现代提取技术，标准化工艺制备的单味中药饮片水煎液，用于保障用药准确性和剂量的一致性。在中药配方颗粒研发过程中，标准汤剂作为标准参照，通过考察出膏率、指标成分含量测定及转移率、指纹或特征图谱一致性等指标，对原料药材、中间体及成品制备过程中量值传递和物料平衡进行全面研究。例如，采用HPLC或GC法，比较各批次标准汤剂指纹图谱的相似度，确定终产品指纹图谱相似度的可接受范围；或比较主要成分峰的个数，规定其相对保留时间及峰的比例。用相似度评价软件生成标准汤剂对照指纹或特征图谱，并标注其样品浓度。

　　《中药配方颗粒质量控制及标准制定要求》对标准汤剂提出了研究要求，建议使用不少于15批主产区或道地产区的饮片，在水提、分离、浓缩后应确定其出膏率、指标成分含量和指标成分转移率的允许范围或含量限度，如±3SD或±30%，但其中范围标准是否有统计学意义并不清楚，同时对于其要求15批样品是否足够也尚不明确。Gu等统计了近年来中药标准汤剂研究数据，提出当前标准范围前提是转移率或出膏率应服从正态分布，例如，转移率反映了标准汤剂制备过程中指标成分的转移，其值通常在0～100%。然而，在煎煮过程中经常会发生化学反应，导致指标成分的降解或合成，难以判断是否服从正态分布；基于此，作者提出了将数据平方根反正弦变换后可以使数据接近正态分布，在此基础上，计算x±3SD或x±30%并设定此为标准范围更为合理。平方根反正弦变换公式如下：X'＝arcsin√X（1）式（1）中，X表示转换前出膏率或转移率，X'表示转换后出膏率或转移率。表1为茵陈标准汤剂三种指标成分转移率及出膏率平方根反正弦变换后计算的标准范围结果。

　　5.2 质量控制

　　5.2.1 中药配方颗粒混合均匀度

混合过程是配方颗粒制备的关键环节之一。但目前混合工艺缺乏质量检测与控制技术，混合时间仍依赖于人工经验，原药材质量差异、工艺波动等因素对混合状态的影响，往往会导致配方颗粒批内质量一致性差。近红外（near infrared，NIR）光谱技术因其快速无损、绿色等特点，已成功应用于制药领域。吴思俊等采用NIR光谱技术对不同粒径的清咽片原辅料混合过程进行监测，考察了不同粒径物料对混合过程终点的影响，并基于移动块标准偏差算法和偏最小二乘回归算法对其混合终点实现精准判断。杨婵等采用NIR光谱技术结合移动窗F检验算法，以乌梅提取物粉末-糊精为参照对象，通过6个取样点综合分析，实现了对混合过程的在线监测。

　　NIR光谱技术在药物混合过程中仍存在一些问题：中药粉末相较于化学药品吸湿性和黏性更强，所以混合过程中更容易出现结块等现象，进而导致在线监测过程异常。同时，通过建立定量模型来预测混合均匀度时，需要大量样品进行建模，对于不同样品又需要建立不同模型，在有新样品超出范围时，又需进行模型更新。

　　5.2.2 中药配方颗粒溶化性

　　中药配方颗粒的溶化性不仅关系有效成分的溶出和临床药效，也反应了生产企业的制药工艺水平。《中国药典》2020年版四部检查颗粒剂溶化性的方法为：取供试品10g（中药单剂量包装取1袋），加热水200mL，搅拌5min，立即观察，可溶颗粒应全部溶化或轻微浑浊。但实际检验中主要靠检测人员视觉判断，必然存在一定的主观性，若为深色溶液，目视法则更难判断。于佳琦等采用在线浊度传感技术，对105批市售中药颗粒溶化过程中的溶液浑浊程度进行量化，并建立分级评价标准，为配方颗粒溶化程度提供了可量化的数据。在此基础上，于佳琦等还提出了两种在线传感器联用，在区分溶液浑浊度的同时又可以实时分析溶液中粒径的变化，使颗粒溶化过程直观化。

　　5.2.3 中药配方颗粒一致性评价

　　中药配方颗粒质量一致是其安全性和有效性的前提，相同品种配方颗粒即使同一厂家生产，其不同批次产品间也会出现差异。中药配方颗粒生产过程受人为因素影响较大，具有很强的可调节性，生产过程的微调甚至有助于弥补原料药材的质量波动，从而实现“变化的原料＋适配的工艺＝稳定的产品”的目的。而阐明量值传递规律可以为配方颗粒工艺研究以及质量评价奠定基础。张智勇等通过比较三七提取液与其制剂中活性成分，阐明了生产过程中皂苷类成分的转移规律，为其工艺优化及评价提供了参考。但量值传递研究中，多关注化学成分变化，由于某些成分含量较低，或缺少对照品等因素，仅依靠传统分析技术并不能对其完全进行表征。化学计量学是通过统计学或数学方法建立化学体系中测量值与整体状态之间的联系，对于中药制备工艺一致性评价具有重要意义。吴思俊等结合多种光谱技术与化学计量学方法，对盐酸青藤碱不同制备工艺进行系统评价，为中药产品质量一致性评价提出了新策略。因此，笔者认为，应在量值传递研究的基础上，引入多源数据融合技术，多尺度对其制备工艺进行表征，以保证中药配方颗粒质量一致。

　　6、展望

　　中药配方颗粒是中药现代化的重要发展趋势之一，既遵循了中药的辨证论治、随证加减的配伍原则，保留了传统汤剂的治疗手段，又解决了汤剂煎煮耗时的问题，携带更方便。经过20年的试点，中药配方颗粒在研发、生产工艺、质量标准等方面积累了很多经验，取得了快速发展。但中药配方颗粒研究过程中，部分药材因其性质或价格问题，并不适宜制成中药配方颗粒。笔者认为，加强对中药材的系统化管理，建立从药材种植到临床应用的全程质量控制体系，通过对制备工艺的理解和改进，提升口感和溶解度，深入研究单煎与合煎差异机制，加强中药配方颗粒整体质量评价方法研究。深入研究，浅出标准，尽快出台更全面的国家标准，中药配方颗粒的发展会有更广阔的前景。近年来，国家出台了一系列鼓励开发古代经典名方的政策法规，相信我国中医药将逐渐形成以复方颗粒为主，单味颗粒为补充的局面，实现辨证论治与随证加减的真正统一，让中医药更好地为人类健康作贡献。