增加骨密度保健食品配方规律及对监管研发建议_保健食品研发申报中试OEM一站式服务平台-北京福寿堂科技发展有限公司

骨密度是骨骼组织矿物质的密度，间接反映骨骼的健康状况，是骨骼强度的一个重要指标。骨密度是骨质疏松的一个判定指标，骨骼强度减弱会导致骨折风险增加。骨密度受遗传、内分泌、饮食、运动等多种因素影响，随着年龄增长，中老年人骨矿物质流失增加、女性更年期和绝经也导致骨矿物质密度出现降低。

临床治疗上骨密度通常选用化学药物、激素、中成药等治疗手段，通过增加钙的含量、提高患者雌激素水平，对破骨细胞分泌细胞因子而降低骨吸收的过程进行抑制，促进破骨细胞凋亡，增加成骨细胞活性等机理增加骨密度。

近年来国内外研究发现部分原料用在膳食补充剂中也具有增加骨密度的作用，例如钙制剂、氨基葡萄糖、硫酸软骨素、姜黄素等，通过对国内外上市的膳食补充剂所用原料来看，其作用原理也是通过了补钙、增加体内雌激素水平等来实现骨密度的增加。

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2003年原卫生部发布了《保健食品检验与技术评价规范》，其中规定了保健功能为“增加骨密度”的评价方法，截至 2019 年12 月，我国共批准 500 余个保健功能为增加骨密度的注册保健食品，申请注册的产品需要经过动物实验验证其是否有增加骨密度的保健功能，因此对我国批准的保健食品深入分析，将为下一步注册审评和监督管理提供重要的依据。

本文通过对我国批准的增加骨密度保健食品配方所用原料进行梳理，通过软件数据挖掘探究原料配伍之间的规律，最后根据现行的法规对此类产品未来研发和审评提出了建议。

材料和方法

1.1 增加骨密度产品配方来源

产品配方来源于国家市场监督管理总局食品审评中心的保健食品注册管理信息系统数据库。该数据库完整收录 2003 年以来批准的保健食品信息，2003 年以前的保健食品由卫生部批准，由于部分配方数据在该系统中信息不全，因此本文仅对 2003 年以后国家食品药品监督管理局批准的产品进行了统计。

1.2 数据库的建立

本次数据收集将保健功能中含有增加骨密度的产品均作为数据来源，共收集产品 517 个，其中 68 个产品申报了两个保健功能。收集到配方后，将每个产品的原料和辅料进行人工区分，最终只将产品原料纳入 excel 数据库中。

1.3 数据分析处理

数据分析前先对原料名称统一规范，如“L-抗坏血酸”、“L-抗坏血酸钙”、“维生素C”统一规范为“维生素 C”等；由于氨基葡萄糖盐酸盐和硫酸盐均为氨基葡萄糖盐类，故统计时将两者统一规范为“氨基葡萄糖盐”，对两者使用情况在统计结果中将单独说明。

通过 excel 软件清洗后的数据库，采用 SPSS Modeler 18.0 软件、对各原料的使用频数进行分析，再以原料使用频数最高的碳酸钙和中药使用频数最高的淫羊藿为例，通过网络图分析原料配伍使用情况，最后使用关联规则 Apriori 算法对配方高频次使用原料进行关联度的分析。

结果与分析

2.1 单味原料使用频数情况分析

2003 年至 2019 年我国共批准增加骨密度产品 517 个，共涉及 192 个原料，原料使用频数为 2132 次。使用频数≥10 的原料共 26 个，具体见表 1。原料包括了钙制剂，氨基葡萄糖和硫酸软骨素等化合物，以及动物全骨、胶原蛋白肽类的食品补充物质，和淫羊藿、补骨脂等中药原料。

表1 增加骨密度保健食品的原料使用频数≥10 的原料

本次统计中氨基葡萄糖盐包括盐酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖共268 个，其中盐酸氨基葡萄糖共 231 个，硫酸氨基葡萄糖 37 个。由于二者均为氨基葡萄糖盐，本次统计不再分别计算处理。

2.2 含有碳酸钙原料的增加骨密度产品配方配伍分析

根据上述统计，碳酸钙的使用频数最高，因此以此为例对增加骨密度保健食品配方进行配方原料和配伍分析。

2.2.1 配方原料分析

309 个含有碳酸钙产品的配方中涉及除碳酸钙以外的原料 105 个，可以看出钙做为骨骼的重要组成部分，在配伍时常被使用，其中氨基葡萄糖盐和硫酸软骨素的使用频率较高。

表2 以碳酸钙为原料的增加骨密度保健食品中其他原料使用频数≥10 的原料

2.2.2 网络图分析

为了阐述配方中含有碳酸钙的产品中原料配伍的关联性，对配方中使用频数≥10 的原料进行了关联网络分析，见图 1，图中线条的粗细与关联频数呈正比关系。可以看出碳酸钙与氨基葡萄糖盐、碳酸钙与硫酸软骨素、碳酸钙与酪蛋白磷酸肽等的二阶关联原料配伍频数很高，是常用的配伍组对。

图1 碳酸钙为主要原料配伍关联（支持度≥10%）

2.2.3 关联分析

根据 SPSS Modeler18.0 软件中 Apriori 建模，进一步挖掘含有碳酸钙的增加骨密度产品中原料配伍的关系，设置支持度 10%（支持度反映了规则的普遍性），置信度≥80%（置信度反映了规则的可靠性），最大前项数为 5，提升≥1（提升值反映了相关性的强弱，通常≥1 时具有统计意义）为条件，关联结果见表 3。

可以看出常用的配伍组对有碳酸钙与大豆异黄酮，碳酸钙与淫羊藿等，三个及以上原料配伍主要包括了碳酸钙，维生素 D，硫酸软骨素、氨基葡萄糖盐、胶原蛋白、酪蛋白磷酸肽共 6 个原料中。这 6 种原料也是国外在用于补钙、缓解关节疼痛、润滑关节的膳食补充剂主要原料。

表3 含有碳酸钙配方的增加骨密度产品配伍关联情况

2.3 含有淫羊藿原料的增加骨密度产品配方配伍分析

根据表 1 的统计，26 个增加骨密度的原料中使用频数高的原料包括 11 种中药，本文以使用频数最高的淫羊藿为例，分析含有该原料的产品中配伍关系。

2.3.1 配方原料分析

含有淫羊藿 87 个配方中，涉及原料 61 个，其中使用频数≥10 的原料共 11 个。包括了氨基葡萄糖盐、硫酸软骨素、维生素 D 等化合物，以及骨碎补、杜仲等中药原料，具体原料使用频数见表 4。

表4 淫羊藿为原料的其他原料使用频次大于10 的原料

2.3.2 网络图分析

为了阐述配方中含有淫羊藿的产品中原料配伍的关联性，对配方中使用频数≥10 的原料进行了关联网络分析，见图 2，图中线条的粗细与关联频数呈正比关系。可以看出，淫羊藿与碳酸钙，淫羊藿与骨碎补、淫羊藿与氨基葡萄糖盐等的二阶关联原料配伍频数很高。

图2 淫羊藿为主要原料配伍关联，支持度≥10%

2.3.3 关联分析

根据Spss Modeler18.0软件中Apriori建模，条件设置同碳酸钙原料的关联分析条件，关联结果见表 5。可以看出与淫羊藿常见配伍使用的中药主要由丹参、珍珠粉、补骨脂、骨碎补，搭配使用的食品原料包括大豆提取物、酪蛋白磷酸肽、维生素 D，此外淫羊藿也与硫酸软骨素搭配使用。

表5 含有碳酸钙配方的增加骨密度产品配伍关联情况

讨论、研发及监管建议

3.1 增加骨密度保健食品配方原料的特点

骨骼健康需要钙、维生素 D、镁、钾、维生素 K 等营养素，骨密度降低与营养素缺乏、代谢异常、雌激素水平等直接相关。从现行增加骨密度保健功能评价方法和适宜人群看，保健食品的适宜人群仅为中老年人；从已批准产品原料看，包括了含有钙和其他骨营养物质的动物全骨、钙镁等营养素、促进骨细胞代谢的氨基葡萄糖类、增加骨细胞介导的骨形成的胶原蛋白类等，此外使用了可以促进骨细胞增殖分化等的中药。

从现有对骨密度减少机理研究上看，保健食品使用的原料种类，在发挥增加骨密度的作用机制上与现代研究预防骨密度减少的食物补充理念基本一致。

3.1.1 含钙原料仍然是增加骨密度产品主要原料之一

从上述统计可以看出，75%以上的产品中都含有钙来源的原料（包括碳酸钙，柠檬酸钙，乳酸钙等）。虽然钙是骨骼支撑的重要物质，但单纯钙并不一定能直接增加骨密度。

对于长期补钙对骨密度的影响是有利还是有弊都引起过学术界的争论。2005 年《新英格兰杂志》报道了对 36282 名 50-79 岁以上健康妇女服用钙剂和维生素 D 长达 7 年的追踪研究，发现补充钙和维生素 D 可以使髋部骨密度有微小但显著的改善，但未能降低骨折的风险，同时却增加了肾结石的风险；有报道对中国青年女性 2 年的服用钙剂产品后，摄入剂量高的人群骨密度显著增加。

对补钙有益的研究中发现钙离子对成骨细胞的分化和增值有一定的促进作用。然而长期服用大量钙剂产品却会导致心血管系统、胃肠道疾病的发生。我国保健食品早期也仅批准过极少数以单纯补钙为原料的产品，未批准过单方其他原料能够具有该功能的产品。但从已批准的增加骨密度保健食品配方配伍看，钙原料多与维生素 D、氨基葡萄糖、硫酸软骨素、胶原蛋白、酪蛋白磷酸肽等原料同时配伍使用。

现代研究表明，氨基葡萄糖和硫酸软骨素在增加骨密度方面和钙同时使用时具有协同作用，二者同时使用时还能促进人体的关节软骨细胞中 II 型胶原蛋白的合成，从而减少软骨细胞死亡，保持软骨细胞外的基质合成和分解代谢平衡；酪蛋白磷酸肽对钙吸收有促进协同作用；牛羊等动物全骨有益于骨细胞增殖等。

从统计数据看，钙原料还加入到含中药的产品中，应该是从研发角度和作用机理上考虑，注册申请人考虑了同时需要补充和提高钙在骨骼形成中的吸收利用的因素。

3.1.2 含有淫羊藿等中药原料也加入到增加骨密度产品

中药在骨密度降低的防治过程中也发挥了重要的作用，研究发现淫羊藿、补骨脂、杜仲等原料对于改善骨微结构，提升骨生物力学性能发挥了功效。从数据统计看，淫羊藿使用频数为中药原料中使用频数最多的原料。

从目前对淫羊藿的临床研究发现，淫羊藿通过降低血清 PINP（I 型前胶原氨基端前肽）来降低破骨细胞活性，同时 I 型胶原羧基端肽 β 页特殊序列（β-CTX）指标上升；淫羊藿总黄酮防治骨质疏松可能与促进骨细胞分化、增值，具有类激素样作用有关；淫羊藿苷可激发骨骼细胞分泌钙素，增加钙化结节的数量，还能促进软骨细胞分化增殖及抑制过度凋亡，加强对细胞代谢的相关蛋白调节，有效发挥软骨保护作用，使骨骼稳定坚固，同时可通过抑制破骨细胞融合蛋白在机体的表达来抑制破骨细胞分化。

3.2 从注册审评看增加骨密度产品配方配伍要求及对产品研发的启示

根据《保健食品注册审评审批工作细则》，注册产品申报时应提供产品配方配伍及用量具有保健功能的科学依据和具有安全性的科学依据。

3.2.1 配方原料的标准和使用

从目前增加骨密度产品的配方原料看，对于中药而言，目前所用的中药均列入了现行《中国药典》，并根据卫生部 51 号文中属于保健食品可用物质；钙、镁等营养素的化合物已列入保健食品原料目录；胶原蛋白肽做为普通食品原料已经有了食品安全国家标准（GB 31645- 2018）；酪蛋白磷酸肽做为食品强化剂也有食品安全国家标准食品强化剂标准（GB 31617- 2014）；硫酸软骨素应符合《中国药典》的有关规定；盐酸氨基葡萄糖应符合国家药品标准第 16 册 WS1-XG-028-2001 标准执行；硫酸氨基葡萄糖应参照盐酸氨基葡萄糖的质量要求。

目前氨基葡萄糖和硫酸软骨素都使用了国家药品标准，在国外，美国等国家也将硫酸软骨素和氨基葡萄糖列入膳食补充剂的使用范围，其产品用于缓解骨关节炎疼痛，骨关节润滑，我国也批准了多个含此类成分的保健食品。因此，从配方原料上看，用于增强骨密度的原料使用时间较长。

3.2.2 配方配伍情况

可以看出，目前的配方配伍呈现出营养素等化合物结构比较明确的原料互配、中药与结构明确的化合物互配的情况。申请人提供互配的依据多基于目前骨健康的西方医学理论，将有助于骨健康的原料直接合并使用，但是对于中药原料与食品药品原料的互配依据依然存在不十分充足的情况，如果做为中药使用，配伍往往缺乏中医药理论的支持；如果以中药提取物配伍，则应该通过对提取物中成分研究情况和其他原料的协同关系加以证明。

3.2.3 长期使用的安全性

保健食品原料的安全性直接影响到未来产品的安全性。根据上述对配方原料的分析，频数较高的原料使用时间均较长，但随着科学的不断进步发展，也逐渐发现部分原料可能对特别人群存在安全隐患。其中氨基葡萄糖做为保健食品类似产品原料在国外使用也已经多年，对其的研究也较为深入，根据氨基葡萄糖目前主流的两种生产工艺情况和实际使用情况，欧洲食品安全局、德国联邦风险评估研究所、新加坡等部门在对使用此原料的使用过程中，提出对于葡萄糖代谢受损人群，建议将特别是糖尿病人群等需要谨慎使用。

国外上市的产品也可见将糖尿病人群列入注意事项，因此未来对于氨基葡萄糖的原料如何使用及每日食用量的范围更加安全有待进一步细化。另外淫羊藿在古代本草和《中国药典》中均未记载有毒性作用，但近年来由于淫羊藿基源较多，炮制不规范等原因，临床使用发现大量长期食用时可能产生肝毒性、引发心血管疾病，因此对于中药使用范围和用量应该严格把控。

此外，中药与食品药品互配的合理依据还应该继续深入研究，以保证产品长期食用的安全性。目前我国批准含有上述成分的增强骨密度保健食品时，适宜人群标注中老年人，不适宜人群为少年儿童，孕妇，乳母，其对特殊人群的食用安全性已经做到基本控制，但未来研究需根据科学依据再进一步细化不适宜人群和注意事项。

保健食品以预防疾病为目的，消费者通常希望购买使用保健食品来维持身体健康水平，随着人口年龄老龄化，除了健康的生活方式外，增强骨密度保健食品未来在人群中的需求也不断增加，如何研发和生产出食用安全、有效，质量可控的产品，是需要研发人员、监督管理部门跟随科学发展和技术进步不断规范完善的过程。